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算法分析报告(1.2)

时间：2004/10/15 0:59:00来源：本站整理作者：蓝点我要评论(0)

　

随着人类基因组计划的实施，通过基因组测序、蛋白质序列测定和结构解析等实验，获得了大量的原始数据，需要利用现代计算技术对这些数据进行收集、存储、处理和使用，因此产生了生物信息学。生物信息学是生物学、数学、计算机、物理等多门学科的交叉学科，目前主要的研究对象是生物大分子，采用计算机作为主要的研究工具来加工这些生物大分子的数据。随着互联网络的发展，给生物学家们提供了更好的交流机会，一些部门提供了数据的共享、查询、分析等相关服务，其中比较著名的几个数据库有下面几个：       GenBank：美国国立卫生研究院（NIH）下属的国立生物技术信息中心（NCBI）维护的基因序列数据库，它和欧洲生物信息研究所（EBI）维护的欧洲分子生物学实验室核酸数据库EMBL及日本国立遗传学研究院（NIG）的DNA数据库（DDBJ）数据库同为国际核酸数据库的合作成员。GenBank汇集并注释了所有公开的核酸和蛋白质的序列，其中的每个记录都代表了一个单独的，连续的、带有注释的DNA或RNA片断。GenBank每日和EMBL、DDBJ交换数据，每两个月发布一个新版本，最新的2000.6.15日的124.0版本纯文本文件为46.4G和51.7G（含索引）。同时NCBI开发出不少分析基因组和应用在GenBank上的软件，其中较为知名的有Bankit和Sequin（用来提交和更新GenBank、EMBL和DDBJVecScreen（用来表示出可能为提交的序列中可能为Vector的片断）、Entrez（从若干个相联的数据库中检索信息）、dbEST（atabase of Genome Survey Sequences），还有最重要的序列相似性检索的工具BLAST（Basic Local Alignment Searching Tools）。参考网址是http://www.ncbi.nlm.nih.gov。       SwissProt：SWISS-PROT是一个蛋白质序列数据库，2001.2.14的发布版中包含了86593 http://www.ebi.ac.uk      PDB版本中包含了个结构。http://www.rcsb.org 其中蓝线为美国的联机医学文献分析和检索系统（Medline）的记录数增长曲线，一定程度上表明了计算方法的增长，绿线为DNA尽管计算方法发展比较缓慢，而且处理的结果也有时不尽如人意，往往需要人工做后期的处理和修正，但是还是在很大程度上缓解和减少了人工的工作量，并使得可以工作可以在更大的数据集上。 现在比较著名的软件有GCG、FASTA、PHRAP1）：GCG。它包含了序列分析各个方面，吸收了多种数学模型和算法，实现了序列比较和多序列比较、数据库的搜索和信息提取、DNA/RNA二级结构预测、编辑和发布、进化分析、片断组装、寻找基因、输入输出、绘制拼接图、引物选择、蛋白分析、多肽序列和核酸序列之间的转换等多种功能，而这些功能有的则是实现了多种算法供使用者选择。该程序包目前实现于UNIX上，而且集成环境种提供了图形界面SeqLab来使用该程序包，同时还有Web界面和Windows下的界面。 ：准确地说，BLASTNeedleman-Wunsch 及Smith-Waterman算法的近似，降低了算法的运行时间。其中支持的主要功能有：blastp（比较氨基酸序列和蛋白质数据库）、blastn（比较核酸序列和核酸数据库）、blastx（比较核酸双链序列的理论上的六框架的所有转换结果和蛋白质数据库）、tblastn（比较蛋白质序列和核酸序列数据库―动态转换为六框架结果），基本上是核酸和氨基酸序列的任意组合的查询都可以进行。BLAST在网络上也可以直接使用，在NCBI的主页上就可以找到在线进行BLAST的链接。同时由于使用了GenBank中的数据，使得查询的结果比较完全。早期版本的BLAST并不支持Gap，而最新版BLAST(2.0)在比对中也能够支持Gap。 （Fast Alignment）：FastA类似，也是一种序列比较的启发式算法，也是N和S算法的近似。FastA慢，FastA年，而BLAST年，这样的结果是可以接受的，但是FastA4）：也是一个程序包，是Phil Green、Crossmatch 、Consed等，其中Swat－W算法变种和优化的实现、Crossmatch则是完成屏蔽Vector完成序列片断的装配、Consed的组装、Phred、calls basesassigns quality values to the bases到输出文件（Consed程序我还没有得到和来及看）。目前这些程序都在Windows、Mac和Unix上都有实现。Trial Verion的程序可以从http://www.phrap.com等人索取，Phil Green是mailto:phg@u.washington.edu的介绍可以从http://www.phrap.comhttp://www.genome.washington.edu/UWGC/methods.htm我目前所分析的程序源代码就是从Phil Green处得到的Swat/Crossmatch/Phrap程序。程序代码中包含的主要程序为Swat和Phrap等。其中swat算法及几种优化和变体形式。Crossmatch主要利用Swat”来实现序列的比较，并可以用来屏蔽序列中Vector实现了多个子序列的装配（Assembling程序中的序列比对部分。 利用双序列的比对(pairwise alignment)可显示出序列间的类似性，也是多序列比对算法的基础。对已知的两个序列，要进行序列比对，要发现这两个序列之间的距离（Edit Distances），就是要计算序列之间有多少匹配（Match和Gap的得分和Mismatch、PAM250等。Gap的罚分是另外定义的函数：W），其中k的长度，而W（k的罚分值，通常使用的有W）＝ k * d（k）＝ init + （k - 1，其中d表示每个核苷Gap表示开始一个Gap为继续一个Gap。 例：        Mismatch       ACTCT               ACGCT       Gap:        ACCT和序列ACTCT              AC -CT        ACTCT就出现了Gap，而第二个序列相对于第一个序列出现了Insertion       算法是基于动态规划的算法，是一种最优局部比对的方法，而最初的基于动态规划的最优全局比对的方法是Needleman－Wunsch       Needleman算法：        －W算法在时间和空间上都耗费了很多资源，对于长度分别为n（n2               ，Mismatch的罚分均为0F(i,j) =max{ F(i-1,j-1) +s(xi,yj), max{F(i-k, j-1)–W(k)+s(xi,yj)}, max{F(i-1, j-l) –W(l) +s(xi,yj)}}          表示对应于两个序列中的i位置的最后得分。S(xi, yj)表示i位置的核苷xi匹配（Match）上的得分。而W(k)时的gap的罚分。        计算所需要的时间为2*(i-1)+2*(j-1)+1＋j－1，0..m-1比较次数为i+j-2       for (i = 1; i < n; i++)               for (j = 1; j < n; j++) F(i,j) =max{ F(i-1,j-1) +s(xi,yj), max{H(i-k, j-1)–W(k)+s(xi,yj)}, max{F(i-1, j-l) –W(l) +s(xi,yj)}}        总共需要的加法次数为(4n-5)*(n-1) 2/2，则应为O(n3)，而比较次数为(n-1)3，则也为O(n3)。        F(i,j) =max{ F(i-1,j-1) +s(xi,yj), F(i-1, j-1)–d, F(i-1, j-1) –d} 其中d为出现gap时的罚分，这种情况下则计算量会缩小为O(n2)，而实际上应用的总是这种变体。 而序列最终的比对结果可以按照分值和中间的记录反方向查找得到。          －Waterman在进行序列比对时，关心的不一定是序列的全部内容，而只要是序列的一部分相同就可以了，还有就是Crossmatch中去除的Vector F(i,j) =max{ F(i-1,j-1) +s(xi,yj), max{F(i-k, j)–W(k)}, max{F(i, j-l) –W(l)}，0}   在简单形式下s(ai, bj) = match = 1; Wk = 1 + 1/3 * k; Wl = 1 + 1/3 * l，而更一般使用的是采用替换矩阵的分值。类似前面N－W算法，为了减少时间复杂度，也可以采用类似的简化形式： F(i,j) =max{ F(i-1,j-1)＋s(xi,yj), F(i-1, j)－d, F(i, j-1)–d，0}        程序中使用的算法时比简化形式上将单一的罚分值d的形式，同时在程序中使用了一些技巧来简化空间复杂度，但是时间的量级并没有减少，只是在时间的常倍数上进行了改变： 设i）序列，j是查询序列： s_ij位和查询的j对j的最高得分   t_ij：目标的i位对齐、且i对GAP  u_ij：目标的i位对齐、且j对GAP则 s_ij = max( max (s_{i-1,j-1},t_{i-1,j-1},u_{i-1,j-1}) + score(x_i,y_j), 0) （对角线）   t_ij = max(s_{i-1,j} + gap_init, t_{i-1,j} + gap_ext, u_{i-1,j} + gap_init)           -    u_ij = max(s_{i,j-1} + gap_init, t_{i,j-1} + gap_init, u_{i,j-1} + gap_ext)           -     (i) s_ij中存放max (s,t,u) + gap_init。这样t_ij=max(maxstu_{i-1,j}, t_{i-1,j} + gap_ext)。 (ii) 存储一行maxstu_ij。而u只需存放一个值。   Banded－Waterman算法： 当使用序列比较时，大部分情况是将序列和数据库中的序列进行逐个比对，而数据库中的序列很多都是和当前序列无关的，为了减少计算量，减少和不必要的序列进行全序列的比对（局部和全局），因而设计了Banded－W算法。如图所示，计算是处在条带之间的填充颜色的区域： 如果在区域内完全没有达到一个预期的比对域值，则序列之间基本上是没有可能得到很好的比对分值的，可以说这种方法是一种启发式算法，可以参考后面的多序列比对的启发式算法部分。空间复杂度应该为O＋n），其中k的宽度，而n为序列的长度，通常数据库序列要比Suject（k*n），而k来说是个常数，因此空间和时间复杂度均为O）。   ： 的工作意图和NCBI的功能类似，都是用来寻找序列中可能是Vecotor的流程是：读入参数 -> 寻找Word、设置索引表index_words，word_block等 -> 匹配subject sequence和query sequence的Word进行 -> 。 一个Word中的连续若干个核苷的核酸子列，这里有两个参数：min_match_size，前者表示比较的Word的真实长度；而后者表示存储散列表中索引的Word。Index_word_size计算散列分值时使用的Word，而min_match_size的长度，缺省值为14长度的字符串按alphabet_size序列为4）对前index_word_size。然后find_subject_matches()（）对目标序列中的每个字（长度>=minmatch散列表中查找匹配的字并记录有关信息，然后再使用find_scores函数用来计算Banded函数，目的是为了找出序列中全部的Vector增加-minmatch的命令参数可以大幅度的减少做比对的时间。-bandwidth参数表示了使用Banded－W算法的真实的Band（band = 2 * bandwidth + 1是减少了运行时间，但是丢失了一定的敏感度（sensitivity和FastA之类的启发式算法中，也是要在Sensitivity和运行时间上做折衷。 在N、S－W中，进行比对时采用的替换矩阵的分值都是整数。基本上大规模的运算中并没有包含浮点运算。由于序列的一般都至少有几百个bp－W－W算法和各种简化版中都会用到一行中前面的元素。一种简单的并行化方法是每个计算单元计算一对序列的比较，因为一般情况下是将序列和数据库中的所有或一些序列进行比较。第二种计算方式是先求解一行中只依赖于前面一行的数据，即依赖于F(i-1,j-1)和F(i-1,j)的结果，这时可以使用一些矢量计算等，然后依赖于同一行的前面数据的则采用顺序计算。当然这时也可以采用一些展开的方法进行计算。例如已经计算出i，则F(i,j) = max(G(i,j), F(i, j-1)-d, 0) = max( G(i, j), max( G(i, j-1), F(i,  j-2)-d )-d, 0 ), 0 ) = max(G(i, j), G(i, j-1) – d, F(i, j-2) – 2*d, 0)，则F(i, j-1)则可以同时开始计算。但是存在着问题是计算两个的计算量是不同的，而且计算公式会变得复杂，特别是同时计算的数据量提高更多。 还有一种简单并行方式可以使用对角线的共同并行计算的方式，参考下图        或者共享存储的机器。        ：专门用来组装Shotgun序列数据的程序。它允许使用数据的质量（data quality的情况下。Contig）来产生数据。        1）读入序列数据和质量数据。 2）寻找具有Word。，利用S－W－W分值，并消除完全相同的复制数据。 3）寻找并屏蔽掉Vector4）寻找接近复制的数据。 5）寻找Node－Reject。 循环6）： 6）标示出Read） 7）基于数据质量和Match（Log Likelihood Ration）分值 8）一个Read往往有多个分值较高的比对，寻找出给定区域内（许多区域内LLR9）标示出可能是Chimeric的Read。Chimeric Read的意思是指Deletion ReadRead>10Read1Segment1Segment2Read2Read1中Segment1Segment2x（<=20Read2y>x+1010）使用贪心算法来构造Contig之间的顺序。 11）利用Reads的序列。 12）将Reads进行比对，调整Contig分值。 由于Shotgun方法产生的数据大部分是小段的序列（500bp目标序列可能包含30 kbp，则有500－2000，每段的平均长度为m（n/m，2－W算法的每个比对的时间为O），则总的比对时间为O）；而剩下的工作，大部分工作是在形成的Pairs（n2在Phrap－W算法，而一些LLR下面内容不包含在程序中： 多序列比对： 在一些情况下，是需要进行多序列比对的工作，比如要比较多个序列之间的相似性来构造系统发育树，也就是为了更好的理解蛋白质或DNA的方法来比对多序列，设有k，则使用类似于S算法的公式：F(i,j) =max{ F(i-1,j-1)＋s(xi,yj), F(i-1, j-1)－d, F(i-1, j-1)–d，0}来计算，则每个元素的计算来自2k－1个元素，总共有nk个元素需要计算，则计算的复杂度为O（2k*nk），而占用的空间在没有优化的情况下是O（nk），设单位计算量为1ns，则6个长度为100的序列进行比对，需要的时间为26*1006/10-9=6.4*104(s)个序列，则时间为2.56*109(s)＝81(yrs)，实际上是没法用于实用中的。而使用的方法往往是一些带有启发信息的算法。 例如下图的比对显示了三个序列的最佳比对： 而使用标准的动态规划的方法使用的每个节点的计算量为2k-1，参考下图： 1）利用Pairwise比对构造树来构造多序列比对： 设S＝{s1，s2，..，sm}为序列集，则进行Pairwise的序列比对，从S中删除得分值最高的两个序列，然后将它们的比对放入S中。则循环直到S只剩下一个序列为止。 则设为第k个循环，k=0..m-2，共有m-k个序列，则要计算的比对数为C（m, 2）（k=0）和m-k-1（只需计算新的序列和原有序列的比对分值），则总共需要计算的分值次数为： C（m, 2）+（m-2）+（m-3）+…+1 = m*（m-1）/2 + （m-1）*（m-2）/2 = （m-1）2，而计算一个分值的时间是O（n2）。则总时间为O（n2*m2），则远小于O（nm）的普通方法。而且如果是做一个序列和数据库内序列进行比较，则数据库中可以保存已经存在的序列之间的比对值，则总的计算时间最坏情况是：每次产生了新的比对都不存在于数据库中，也就是每次计算中，新的序列都参与了新比对的生成，则总的计算次数为(m –1) + (m-2) + … + 1 = m*(m-1)/2次比对之间的比较。而最好的情况是新的比对直到最终时才参与新的比对的生成，则总计算次数为(n–1) + 1 + … + 1 = 2*n – 3次比对计算。 示意图为： 则完成时的树形结构也可以看作是系统发育树，也就是从最初的分子（最顶层）是怎么逐步演化到现在的分子的（最低层）。   2）启发式算法： 假设我们得到了启发式的比对结果，然后又得知该结果和最优解十分接近，如上图，在启发式结果比对为中心的一个圆柱内，则搜索最优解的空间缩小了很多。而S算法中Banded之间的匹配来定义的，而搜索圆柱的宽度则是由Bandwidth序列比对的启发式算法： ：和下面的BLAST中的有些类似，也是先比较数据库中的String来寻找相似度的。设长度为n的两个序列s，则计算k-tuple长度的Word＝1或2和t[j]相同，则两者之间的偏移为i-j到n-1，设置一个偏移量表，范围是-n+1->m-1，则检查s，并建立一张表存储着每个k-tuple中的k-tuple与s中相同的k-tuple之间的偏移量为多大，则在前面的偏移量表中相对应的值所在的单元增加一个，如图所示，设k=1中A的位置为2、7，则t和5所在位置的A和-3/1/2： ），然后以这个偏移量作为中心做比对，首先整合距离比较接近的k-tuples为一个区域（region）。然后将序列和整个数据库中所有序列的原始分进行比较，得到分布图和平均值，再依照原始分排序，计算排序靠前的数据库中序列和当前序列的比对值，得到优化分（optimal score）。算法中的k       ： 算法在比较相似性时先搜索当前序列和数据库中的序列之间的相似片断（HSPs然后再计算每个匹配的统计显著性，最后返回那些满足用户选择的显著性域值的匹配。计算HSP的Word的Word匹配上或者满足一定的正值的域值，然后将Word和FastA算法没有仔细看过，其中的内容来自一些国外的课程网页。 序列和结构 序列和结构这两大类不同性质的数据在数据量方面有天壤之别。对这一点必须有个明确的概念。蛋白质三维结构数据库显然难以与序列数据库的数据量相比，这是因为结构数据的采集、存储与处理远比序列数据复杂。从信息理论角度看，结构数据与序列数据之间数据量的巨大差异，反映了这两类既不相同、却又相关的数据之间信息量的差异。随着基因组计划的实施，序列数据大量积累，这种差距会越来越大。当然，结构数据也在快速增长。当然，这与序列数据每年翻番的增长速度相比，依然不可同日而语。 从目前的研究状况来看，下图分子生物信息数据库的构造过程中的上3/4部分产生的数据相对容易。但是作为生物大分子来说，只知道序列是不够的，蛋白质的功能往往是和分子的三维结构有关的，而且如果由于外界环境的改变导致蛋白质的三维结构展开，则蛋白质产生了变性，则再不能完成以前所承担的生物活性。蛋白质折叠问题所要解决的就是蛋白质一级结构中的氨基酸序列最终怎样折叠成三维空间结构。1973通过实验发现，变性的核糖核酸酶(ribonuclease)   一级结构： 二级结构： 螺旋，β转角，β超二级结构：由相邻的二级结构单元组合而成的松散结构体，可作为蛋白质三维结构的构件，如（βαβ折叠桶等）； 三级结构：由二级结构和超二级结构缔结而成的完整蛋白质结构； 四级结构：一些独立的蛋白质经非共价键缔结而成的聚集体； 五级结构：由独立的生物大分子相互作用而成的聚集体，如蛋白质—核酸聚集体 在预测生物大分子的结构时，经典的而且也是数学家和物理学家所喜欢的约束只有一个：能量最小约束。蛋白质及其他大分子之所以呈现稳定的分子结构是因为具有该结构的大分子具有了最小的能量，分子本身不能释放能量而改变结构，除非吸收能量，因此从分子本身来说，这样的结构是稳定的。由于在三维空间中原子的自由度很高，原子之间有化合键及其他非化合键相关联，完全计算具有很高的时间和空间复杂度，而且计算时存在了很多的能量局部极小值，很容易陷入局部极小值中去。因此只凭着能量最小约束在目前是没有可能完成普通的蛋白质分子的结构预测，通常要增加一些约束或者一些启发信息，比如说是保守区域、二硫键的存在等。通常蛋白质二级结构预测的方法有三种。一是由已知结构统计各种氨基酸残基形成二级结构的构象趋势（其中最常用的是Chou 法）；二是基于氨基酸的物理化学性质，包括堆积性(compactness)、电荷性、氢键形成能力等；三是通过序列比对，由已知三维结构的同源蛋白推断未知蛋白的二级结构。 虽然从每两年一届的蛋白质分子结构预测竞赛的结果来看，似乎预测的结果很鼓舞人心，但是很多的预测方法并不是普适的方法，都是另外加了约束或者和已知结构的蛋白质序列做比较后再预测，因此只能对某一类结构的蛋白质或者和已知蛋白质类似的蛋白质的预测结果较好。 根据与当前蛋白质结构库中的蛋白质的相似性或者同源性来进行结构的预测，要依赖与蛋白质结构库中的数据的多少。从代数上讲，就是蛋白质库中的数据是否包含了蛋白质结构空间的所有的基向量，而且这些基向量具体是哪些，一个新的蛋白质和这些基向量之间的关系系数是怎么确定的，以及是怎么由基向量来得到结构。而从概率上讲则是蛋白质库中的数据是否已经达到了足够大的样本量，能够对未知序列进行概率估计。如果确实是存在了足够的样本，则最后预测就变成了模式识别。Chou 法之所以现在准确性不高，也是因为用作统计二级结构构象趋势的蛋白质空间结构数据库中非同源蛋白的数量还不够多。而且由于结构测定速度的制约，这一数据库容量不足的问题将长期存在。 而蛋白质三级结构预测，特别是基于二级结构预测的三级结构预测，尽管已经由个别成功的例子，总的说来，还远远没有成熟。   模式识别和预测： 模式识别和预测是生物信息学中两种基本分析工具，虽然上文中有些说预测的内容实际上是模式识别，但是从它们所要解决的最基本的问题来看是存在着一定的区别。 模式识别的基本思想是利用存在于蛋白质序列或结构中的某些特征模式识别相关蛋白质的性质。如果某一蛋白质序列或结构中的一部分具有保守性，这种保守性或者与蛋白质的生物活性有关，或者与折叠方式有关；那么，这种特征模式可以用来识别该蛋白质家族中的新成员。也就是所如果将已知蛋白质的特征序列模式和特征结构模式搜集起来，构建成数据库，则可以用来确定新测定的蛋白质序列中是否具有某种特征模式，从而确定该未知蛋白属于哪个蛋白质家族。目前，利用序列模式和结构模板数据库查询确定蛋白质家族关系，从而推断该新序列的功能和结构，已经成了常用的方法。 显然，无论是序列模式识别，还是结构模式识别，都建立在已知序列和结构的基础上，这些已知序列和结构存放在一定的数据库中。应该说，序列模式识别比较容易，其结果也比较可靠。相比之下，结构识别亦即折叠模式识别要困难得多，往往需要有专门研究人员参与。即使如此，其准确性也只能达到40%相反，预测是生物信息学中的棘手问题，目前尚无行之有效的方法，预计在未来十年内也很难取得关键性突破。所谓预测，是指直接从氨基酸序列推断某一蛋白质的功能位点或预测其三维结构，它并不依赖于已知蛋白。因此，预测方法不需要建立序列模式或结构模式数据库，而需要研究开发解决蛋白质折叠问题的方法和软件。 序列分析的主要难点是如何把生物学信息和序列数据联系起来。如何从未知序列数据库搜索所得同源序列中提取功能信息，并非一件易事。由计算机程序自动生成的注释，其中不少是错误的；而这些错误结果已经整合到序列数据库中，并随之而扩散。目前，尚未找到对注释进行质量控制的有效方法。在信息爆炸的今天，计算机的使用无疑是十分必要的；然而，完全依赖计算机对数据进行自动处理，具有潜在的危险。 当序列相似性只局限于部分区域时，对分析结果的解释就更加复杂。这在蛋白质模块分析时尤其需要注意。所谓蛋白质模块，是指蛋白质序列中可形成独立折叠单元的连续片段。蛋白质模块可以看作是组成蛋白质结构域的基本单位，也是蛋白质的基本构造单位。从遗传学的观点看，这些模块在核酸序列中的分布，不是简单的基因复制和融合，而是由某种基因混排(gene shuffling)机制产生的。Jacob年认为不管具体过程如何，“自然”象一个巧裁缝，他把各式各样的补丁搜集起来，缝制成一件百衲衣。进化过程并不是完全从头开始，而是利用原有的材料，通过改造而产生新功能，或者是把几种不同的系统整合到一起，形成更好的新系统。 简单构件的再利用和整合，是更大、更复杂的系统中产生新的、未曾预料的新功能的关键。但是依照目前的水平，由已知的简单构件预测整体功能的正确率极为有限。根本原因在于一个系统的特征可以由组成该系统的部件的特征来解释，却不能由这些部件的特征进行推断，原因在于：（a） 已知的嵌合蛋白中的大部分单体都无法帮助我们预测缺失的模块（c一个经典Rube Goldberg联动机说明了预测复杂的生物系的难度。这种联动机的95%未知部件的功能仍然无法判断。生物系统就象这个联动机。Jacob 依照现在的分子生物学的发展看来，将逐渐从获取序列逐渐转向获取结构、获取功能、预测结构、预测功能、设计结构、设计功能方向发展，真正成为一门完全以计算为主的计算生物学学科。(汪冬)

　　　　
　　　　
　　　　　
　　　　
　　　　
　　　　　

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